簡析凍干技術在生物制藥領域的應用

     生物技術在二十一世紀的科學技術發(fā)展中占有重要地位，生物技術領域也成為了當今高新技術中發(fā)展迅猛的領域，各個國家科學技術發(fā)展中所必須槍戰(zhàn)的制高點。冷凍干燥機在生物制藥方面應用，可以大大解決生化藥物和生物制劑的化學、物理、生物的不穩(wěn)定性問題。因微小冰晶體的升華，固體物質(zhì)在凍干后往往以多孔結(jié)構保持凍結(jié)前的體積，而加水后易溶解復原，該品質(zhì)的物質(zhì)在升華過程中需要滿足一定的條件。從生物藥制品的溫度看，一般能夠保持低于-25℃的低溫狀態(tài)，較適宜干燥酶、激素、核酸、血液和免疫制品等不耐熱的物質(zhì)。生物藥制品干燥后能夠 將95%~99%以上的水分排除出去，且干燥過程需要在真空條件下進行，這樣取得的制品才不易被氧化，故該技術適于長期保存制品。隨著生物制藥的迅猛發(fā)展，凍干技術已經(jīng)被藥業(yè)生產(chǎn)實踐證實為是一種十分有效的技術，并將在制藥業(yè)持續(xù)發(fā)展的過程中愈加顯示出其*性。

一、凍干技術簡介
真空冷凍干燥技術簡稱凍干，是一種集真空、制冷、干燥等多種技術為一體的高新干燥技術。不僅如此，凍干技術還涉及傳熱傳質(zhì)、流體力學、自動控制、食品營養(yǎng)、生物工程、材料學等多學科領域的專業(yè)知識。凍干技術因在真空低溫狀態(tài)下實現(xiàn)制品的脫水干燥，而成為醫(yī)學生物制品的干燥保存方法。凍干技術在二十世紀初經(jīng)沙克爾對生物制品采取凍干保存效果良好之后，獲得了各國學者的廣泛關注。

　　二十世紀四十年代在為*保存青霉素與血漿之后，于商業(yè)生產(chǎn)中得到了應用，用于凍干菌種、培養(yǎng)基、荷爾蒙、維生素、人血漿及藥品等醫(yī)藥制品的干燥保存。二十世紀中期，由于各類型冷凍干燥設備的不斷問世，凍干技術得以不斷提高。電子技術的迅猛發(fā)展提供了多維的技術信息和手段，促進了真空凍干設備自控系統(tǒng)的逐步*，干燥過程借助于微機實現(xiàn)了全自動控制，并產(chǎn)生了提供多臺設備及多種干燥工藝供自主選擇的群控控制方式。我國的凍干技術主要是在二十世紀八十年代后適應市場需求而發(fā)展起來的，設備性能和產(chǎn)品質(zhì)量漸次達到水平，其應用范圍也從單純的醫(yī)學生物制品逐漸擴展到食品、材料、航空等多個方面。

　　凍干技術可以用來干燥熱敏性物料和需要保持生物活性的物質(zhì)。其過程一般是先在低溫環(huán)境下冷凍被干燥藥液使其所含水分凝結(jié)，然后在真空環(huán)境下讓物料的固態(tài)水分升華，使其得以干燥。凍干技術不僅可以大限度地防止干燥過程中物料的理化和生物學變性，減少對生物組織和細胞體造成的損害和活菌體及病毒的死亡。凍干方法的使用可以濃縮液體藥物，而不改變顏色，且狀態(tài)疏松，在加水后可以即刻溶解，不僅穩(wěn)定性良好，而且減少了受污染的機會，因而運輸方便，可以保存更長時間，藥物的質(zhì)量也得到了提升。

　　如人血漿經(jīng)凍干后，其保存期限可從之前的幾個月延長至5~10 年；麻疹弱毒活疫苗經(jīng)凍干后，其保存期限也可從之前的 3 個月延長至 1 年。凍干的缺點是投資、維護及產(chǎn)品成本高。現(xiàn)在我國很多制藥企業(yè)都使用凍干技術來加工生物藥品，如抗菌素、疫苗、酶制劑、血漿等。

二、冷凍干燥機的性能指標
冷凍干燥機性能值得認真分析。冷凍干燥機的應用除需具備*的凍干技術外，還應當具備安全性、可靠性、適用性和經(jīng)濟性的性能指標。

      *，冷凍干燥機的性能指標包括隔板面積、隔板間距、冷凝器捕水量等在內(nèi)的一些規(guī)格和容量均應當和冷凍干燥機的生產(chǎn)量互相匹配；

     第二，冷凍干燥機隔板要平整、溫度要均勻，點溫差均應限制在±1℃內(nèi)，以這樣的條件來保障所生產(chǎn)出來的同一批次的產(chǎn)的品質(zhì)量均勻一致；

     第三，水汽凝結(jié)器應當能夠在 2~5h 之內(nèi)將溫度降至所需水平，通常為低于 45℃；

     第四，對空箱箱體真空度進行測定，應當在 30min內(nèi)達到 2.66 Pa.因冷凍干燥機的箱體、板層和冷凝器都需要承受相應的內(nèi)外部壓力，一旦其在真空環(huán)境下發(fā)生泄漏，便會造成藥品的污染。所以，必須對冷凍干燥機內(nèi)外壓部件進行嚴格的真空測試，使之符合具體的指標規(guī)定；

     第五，凍干箱體一般采用大圓角結(jié)構，冷凍干燥機箱體材質(zhì)應當采用耐腐性較高的不銹鋼，且設計應當合理、便于清洗，.所有與藥品直接或間接接觸的箱體、板層、軟管、冷凝器、閥門等部件均應當采用抗腐蝕性良好的低碳不銹鋼材質(zhì)。箱體、板層和冷凝器等部件為便于清洗，其內(nèi)部結(jié)構設計應當盡量簡單，不能存在不易清洗的死角結(jié)構。清潔時，必須使用 50~65℃的超濾水，且不能重復使用。冷凍干燥機的零部件要容易拆裝以方便維修護理。冷凍干燥機箱體和板層的表面要經(jīng)過鏡面拋光處理，以達到減小真空放氣量和易于清潔的目的。

三、凍干過程
真空冷凍干燥的全過程包括預凍、升華干燥和解析干燥三個階段。各階段都有各階段的要求，不同物料的要求也不盡相同。凍干產(chǎn)品的質(zhì)量與制品的濃度，罐裝的厚度，容器的形狀、容量、口徑及熱導性，各階段的工藝設計及控制手段均直接相關。

        *，預凍階段。預凍要先將物料凍結(jié)，迅速使其溫度低于共晶點（共晶點既是物料中所含的不同成分共同凍結(jié)時的溫度），為升華階段打下先期基礎。預凍階段主要以凍結(jié)溫度高低和凍結(jié)速度為控制目的。溫度要降到低于物料凍結(jié)點，而凍結(jié)點因物料的不同而各異。凍結(jié)速度直接使物料的冰晶顆粒大小受到影響，而固態(tài)物料的結(jié)構和升華速度又取決于冰晶顆粒的大小。通常要求物料凍結(jié)在 1~3h內(nèi)完成，然后進入升華干燥階段；

        第二，升華干燥階段。凍干的主要過程就是升華干燥。升華干燥的目的就是使物料中的冰升華出來。升華過程中不允許冰溶化，一旦發(fā)生冰溶化的情況，則整個凍干過程就宣告失敗。升華必須保證冰不溶化和冰周圍水蒸氣低于物料凍結(jié)點飽和蒸氣壓這兩個基本條件。升華干燥階段既要使水蒸氣不斷移走，保證水蒸氣壓低于飽和蒸氣壓，又要使干燥速度得到提升，保證不間斷地提供維持升華過程所需的全部熱量，這就要求*化水蒸氣壓和供熱溫度控制，使升華干燥能夠?qū)崿F(xiàn)快速、低能耗。升華干燥階段因產(chǎn)品的不同其時間長短各異；

        第三，解析干燥階段。經(jīng)升華干燥后，物料中的所有冰晶均移除，這會使物料內(nèi)部存留很多空穴，但在物料的基質(zhì)內(nèi)仍將殘留 10%左右的未凍結(jié)水分，解析干燥就是要降低殘留未凍結(jié)水分的質(zhì)量分數(shù)，使其降到 2%左右，并最終得到*干燥后的物料。

四、總結(jié)
21 世紀的人類高科技發(fā)展將以生物、材料、電子、信息科學等領域的重大發(fā)展為標志，在生物制藥過程中應用真空冷凍干燥技術必將為醫(yī)學發(fā)展提供技術依托，為醫(yī)治人類的病患 ,保障人的身體健康必將發(fā)揮更積極的作用。

拓紛制藥用冷凍干燥機